J o u r n a l o f R e s e a r c h i n B i o l o g y F o r m u l a t i o n a n d e v a l u a t i o n o f a l g i n a t e b a s e d m e s a l a z i n e m a t r i x t a b l e t s f o r i n t e s t i n a l d e l i v e r y K e y w o r d s : M e s a l a z i n e , S o d i u m a l g i n a t e , I n t e s t i n a l d r u g d e l i v e r y , u l c e r a t i v e c o l i t i s . A B S T R A C T : T h e a i m o f t h i s s t u d y i s t o d e v e l o p a l g i n a t e b a s e d m e s a l a z i n e m a t r i x t a b l e t s f o r i n t e s t i n a l d e l i v e r y . S o d i u m a l g i n a t e i s a b i o c o m p a t i b l e n a t u r a l p o l y m e r , w i t h p H s e n s i t i v e g e l f o r m i n g a b i l i t y . M a t r i x t a b l e t s o f M e s a l a z i n e w e r e p r e p a r e d u s i n g S o d i u m a l g i n a t e w i t h t h r e e d i f f e r e n t c o n c e n t r a t i o n s b y w e t g r a n u l a t i o n m e t h o d . T h e g r a n u l e s w e r e e v a l u a t e d f o r a n g l e o f r e p o s e , b u l k d e n s i t y , t a p p e d d e n s i t y , c o m p r e s s i b i l i t y i n d e x a n d H a u s n e r s r a t i o . T h e t a b l e t s w e r e s u b j e c t e d t o w e i g h t v a r i a t i o n , h a r d n e s s , f r i a b i l i t y a n d d r u g c o n t e n t t e s t . T h e i n v i t r o r e l e a s e c h a r a c t e r i s t i c s o f m e s a l a z i n e f r o m a l g i n a t e t a b l e t s w e r e c o m p a r e d w i t h t h o s e o f t h e c o m m e r c i a l p r o d u c t A s a c o l . T h e c u m u l a t i v e a m o u n t o f r e l e a s e d d r u g o f S 3 f o r m u l a t i o n w a s f o u n d t o b e a l m o s t t h e s a m e a s t h e o f c o m m e r c i a l p r o d u c t i n a c i d i c a n d b a s i c m e d i a . T h e r e l e a s e p r o f i l e s w e r e a f f e c t e d b y v a r i a b l e c o n c e n t r a t i o n s o f S o d i u m a l g i n a t e a n d h e n c e , t h e r e l e a s e o f M e s a l a z i n e w a s p r e v e n t e d i n u p p e r G I T w i t h i n c r e a s e i n t h e p r o p o r t i o n o f S o d i u m a l g i n a t e . M e s a l a z i n e - a l g i n a t e m a t r i x t a b l e t f o r m u l a t i o n s c a n d e l i v e r d r u g t o t h e s m a l l a n d l a r g e i n t e s t i n e . T h u s , i t m a y b e a p r o m i s i n g s y s t e m f o r t h e t r e a t m e n t o f U l c e r a t i v e c o l i t i s . 6 3 4 - 6 4 0 | J R B | 2 0 1 2 | V o l 2 | N o 7 T h i s a r t i c l e i s g o v e r n e d b y t h e C r e a t i v e C o m m o n s A t t r i b u t i o n L i c e n s e ( h t t p : / / c r e a t i v e c o m m o n s . o r g / l i c e n s e s / b y / 2 . 0 ) , w h i c h g i v e s p e r m i s s i o n f o r u n r e s t r i c t e d u s e , n o n - c o m m e r c i a l , d i s t r i b u t i o n a n d r e p r o d u c t i o n i n a l l m e d i u m , p r o v i d e d t h e o r i g i n a l w o r k i s p r o p e r l y c i t e d . w w w . j r e s e a r c h b i o l o g y . c o m J o u r n a l o f R e s e a r c h i n B i o l o g y A n I n t e r n a t i o n a l S c i e n t i f i c R e s e a r c h J o u r n a l A u t h o r s : L o n e K D 1 D h o l e J A 2 a n d D h o l e N A 3 . I n s t i t u t i o n : 1 . J S P M s R a j a r s h i S h a h u C o l l e g e o f P h a r m a c y a n d R e s e a r c h , T a t h a w a d e , P u n e . 2 . D e p a r t m e n t o f B o t a n y , Y e s h w a n t M a h a v i d y a l a y a , N a n d e d . 3 . S c h o o l o f L i f e S c i e n c e s , S . R . T . M . U n i v e r s i t y , N a n d e d - 4 3 1 6 0 6 3 . C o r r e s p o n d i n g a u t h o r : L o n e K D . E m a i l : k r i s h n a l o n e @ g m a i l . c o m W e b A d d r e s s : h t t p : / / j r e s e a r c h b i o l o g y . c o m / d o c u m e n t s / R A 0 2 8 0 . p d f . D a t e s : R e c e i v e d : 0 1 S e p 2 0 1 2 A c c e p t e d : 0 2 O c t 2 0 1 2 P u b l i s h e d : 1 3 O c t 2 0 1 2 A r t i c l e C i t a t i o n : L o n e K D , D h o l e J A a n d D h o l e N A . F o r m u l a t i o n a n d e v a l u a t i o n o f a l g i n a t e b a s e d m e s a l a z i n e m a t r i x t a b l e t s f o r i n t e s t i n a l d e l i v e r y . J o u r n a l o f R e s e a r c h i n B i o l o g y ( 2 0 1 2 ) 2 ( 7 ) : 6 3 4 - 6 4 0 J o u r n a l o f R e s e a r c h i n B i o l o g y O r i g i n a l R e s e a r c h A n I n t e r n a t i o n a l S c i e n t i f i c R e s e a r c h J o u r n a l

I N T R O D U C T I O N : O r a l a d m i n i s t r a t i o n i s t h e m o s t c o n v e n i e n t a n d p r o f f e r e d m e a n s o f d r u g d e l i v e r y i n t o s y s t e m i c c i r c u l a t i o n . ( H w a n g e t a l . , 1 9 9 8 ) . T h e n a t u r a l p H e n v i r o n m e n t o f G I t r a c t v a r i e s f r o m a c i d i c t o s l i g h t a l k a l i n e . p H - s e n s i t i v e h y d r o g e l s m a y b e a n a l t e r n a t i v e f o r s i t e s p e c i f i c d r u g d e l i v e r y ( W i l d i n g , 2 0 0 0 ) . A v a r i e t y o f s y n t h e t i c a n d n a t u r a l p o l y m e r s w i t h a c i d i c o r b a s i c p e n d e n t g r o u p s h a v e b e e n u s e d t o f a b r i c a t e p H s e n s i t i v e h y d r o g e l s . A m o n g t h e m , a l g i n a t e i s o n e o f t h e m o s t c o m m o n l y u s e d n a t u r a l p o l y m e r . ( L i n e t a l . , 2 0 0 5 ) . A l g i n a t e s a r e n a t u r a l l y o c c u r r i n g s u b s t a n c e s m o s t l y u s e d i n p h a r m a c e u t i c a l d o s a g e f o r m u l a t i o n s , p a r t i c u l a r l y a s v e h i c l e f o r c o n t r o l l e d d r u g d e l i v e r y . T h e f o r m u l a t i o n o f a m a t r i x , u p o n h y d r a t i o n , c a u s e s a g e l a t i n o u s l a y e r w h i c h c a n a c t a s a d r u g d i f f u s i o n b a r r i e r ( B a j p a i , 2 0 0 4 ) . M e s a l a z i n e h a s b e e n u s e d f o r s e v e r a l y e a r s i n t h e t r e a t m e n t o f i n f l a m m a t o r y b o w e l d i s e a s e . W h e n p u r e m e s a l a z i n e , a d m i n i s t e r e d d i r e c t l y i n p r o x i m a l p a r t o f s m a l l b o w e l o r o r a l l y a s c o n v e n t i o n a l t a b l e t , i t i s r a p i d l y a n d a l m o s t c o m p l e t e l y a b s o r b e d , w i t h l i t t l e d r u g r e a c h i n g t h e d i s t a l s m a l l i n t e s t i n e a n d c o l o n ( P r a k a s h , 1 9 9 9 ) . T h e r e f o r e p r e m a t u r e a b s o r p t i o n o f m e s a l a z i n e c a n b e p r e v e n t e d b y t h e p r e p a r a t i o n o f e n t e r i c c o a t e d t a b l e t s . O r a l l y a d m i n i s t e r e d d e l a y e d - r e l e a s e m e s a l a z i n e , a c t l o c a l l y f r o m w i t h i n t h e l u m e n o f t h e i n f l a m e d b o w e l a n d i s p a r t l y a b s o r b e d i n s y s t e m i c c i r c u l a t i o n . T o p r e v e n t p r o x i m a l s m a l l i n t e s t i n a l a b s o r p t i o n , a n d t o a l l o w m e s a l a z i n e t o r e a c h t h e i n f l a m e d s m a l l b o w e l / c o l o n , a v a r i e t y o f m e s a l a z i n e d e l i v e r y s y s t e m s h a v e b e e n d e v e l o p e d ( A l t a m a s h e t a l . , 2 0 0 5 ) . T h e a i m o f t h e p r e s e n t s t u d y w a s t o d e v e l o p a s i t e s p e c i f i c m a t r i x t a b l e t o f m e s a l a z i n e w i t h s o d i u m a l g i n a t e a n d t o i n v e s t i g a t e t h e i n v i t r o r e l e a s e c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e t a b l e t s a n d c o m p a r e t h e m w i t h t h o s e o f t h e c o m m e r c i a l p r o d u c t A s a c o l . M A T E R I A L S A N D M E T H O D S M a t e r i a l s M e s a l a z i n e w a s o b t a i n e d f r o m S a r e x O v e r s e a s , M u m b a i , I n d i a , S o d i u m a l g i n a t e f r o m A l e m b i c P h a r m a c e u t i c a l s L t d . , B a r o d a , P o v i d o n e ( P V P - K 3 0 ) a n d m i c r o c r y s t a l l i n e c e l l u l o s e f r o m S i g n e t c h e m i c a l c o r p o r a t i o n , M u m b a i f o r f r e e o f c o s t . T a l c a n d M a g n e s i u m s t e a r a t e w e r e p r o c u r e d f r o m E m c u r e H o u s e M . I . D . C . P u n e . A l l t h e o t h e r c h e m i c a l s a n d r e a g e n t s u s e d w e r e o f a n a l y t i c a l g r a d e . T h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e m e s a l a z i n e p r o d u c t , A s a c o l w a s p r o c u r e d f r o m A . B i r l a h o s p i t a l ( P u n e ) . M e a s u r e m e n t o f v i s c o s i t y V i s c o s i t y m e a s u r e m e n t o f 1 % W / V a q u e o u s d i s p e r s i o n o f s o d i u m a l g i n a t e w a s c a r r i e d o u t u s i n g B r o o k f i e l d v i s c o m e t e r ( B r o o k f i e l d v i s c o m e t e r L V T D U S A ) a t 2 5 ° C . P r e p a r a t i o n o f M e s a l a z i n e m a t r i x t a b l e t s F o r p r e p a r i n g m a t r i x t a b l e t s , t h e c o n t e n t o f M e s a l a z i n e w a s m a i n t a i n e d a t 2 5 0 m g , i n e a c h t y p e o f f o r m u l a t i o n . T h e a c c u r a t e l y w e i g h e d q u a n t i t i e s o f s e l e c t e d p o l y m e r s a n d t h e d r u g w e r e m i x e d i n v a r i o u s p r o p o r t i o n s a n d t h e m i x t u r e s w e r e a s s i g n e d d i f f e r e n t f o r m u l a t i o n c o d e s p r e s e n t e d i n t a b l e - 1 ( A u l t o n s , 1 9 9 8 ) . T h e a c t i v e i n g r e d i e n t s M e s a l a z i n e , t h e p o l y m e r s , s o d i u m a l g i n a t e w e r e p a s s e d t h r o u g h s c r e e n ( 6 0 # ) . T h e p h y s i c a l m i x t u r e s o f t h e d r u g , p o l y m e r s a n d e x c i p i e n t s w e r e p r e p a r e d b y b l e n d i n g t h e a c c u r a t e l y w e i g h e d q u a n t i t i e s o f e a c h o f t h e m w i t h M e s a l a z i n e i n g e o m e t r i c p r o p o r t i o n s i n g l a s s m o r t a r f o r 1 5 m i n u t e s . E t h n o l i c s o l u t i o n s o f P V P K - 3 0 w e r e u s e d a s b i n d e r s w h i c h w e r e a d d e d g r a d u a l l y t o p o w d e r b l e n d s w i t h t r i t u r a t i o n u n t i l a c o h e r e n t m o i s t m a s s w a s f o r m e d . T h i s m a s s w a s p a s s e d t h r o u g h s c r e e n ( 2 2 # ) t o g e t m o d e r a t e l y c o a r s e g r a n u l e s . T h e w e t g r a n u l e s w e r e d r i e d a t 5 0 ° C f o r 1 h o u r . T h e d r i e d g r a n u l e s w e r e a g a i n p a s s e d t h r o u g h s c r e e n ( 4 4 # ) t o o b t a i n f i n e g r a n u l e s . T h e r e s u l t i n g g r a n u l e s w e r e l u b r i c a t e d w i t h m a g n e s i u m s t e a r a t e a n d t h e n e v a l u a t e d f o r t h e f o l l o w i n g f l o w p r o p e r t i e s b u l k d e n s i t y , t a p p e d L o n e e t a l . , 2 0 1 2 6 3 5 J o u r n a l o f R e s e a r c h i n B i o l o g y ( 2 0 1 2 ) 2 ( 7 ) : 6 3 4 - 6 4 0

d e n s i t y , c o m p r e s s i b i l i t y i n d e x ( C . I . ) a n d A n g l e o f r e p o s e ( θ ) . T h e g r a n u l e s o f e a c h f o r m u l a t i o n t y p e w e r e c o m p r e s s e d i n t o m a t r i x t a b l e t s u s i n g S . S . p u n c h e s ( d i a m e t e r 1 3 m m f l a t s u r f a c e ) o n r o t a r y t a b l e t p r e s s . T h e c o m p r e s s i o n f o r c e w a s m a i n t a i n e d i n s u c h a w a y t h a t t h e h a r d n e s s o f r e s u l t i n g t a b l e t s r a n g e d b e t w e e n 7 - 8 K g / m 2 . T h e b a t c h s i z e p r e p a r e d f o r e a c h f o r m u l a t i o n w a s o f 2 5 t a b l e t s . E v a l u a t i o n o f m a t r i x t a b l e t s o f M e s a l a z i n e W e i g h t v a r i a t i o n T h i s t e s t w a s p e r f o r m e d a s p e r t h e p r o c e d u r e d e s c r i b e d i n I n d i a n P h a r m a c o p o e i a ( 1 9 9 6 ) u s i n g 1 0 t a b l e t s o f e a c h f o r m u l a t i o n t y p e . T h e t a b l e t s w e r e w e i g h e d i n d i v i d u a l l y a n d t h e i r m e a n w e i g h t w a s c a l c u l a t e d . T h e d e v i a t i o n o f i n d i v i d u a l w e i g h t f r o m t h e m e a n w a s e x p r e s s e d a s s t a n d a r d d e v i a t i o n . T h e c o m p l i a n c e o f t a b l e t s w i t h r e c o m m e n d e d a l l o w a n c e s f o r v a r i a t i o n s i n w e i g h t w a s j u d g e d o n t h e b a s i s o f o f f i c i a l s p e c i f i c a t i o n s . H a r d n e s s : H a r d n e s s o f t h r e e t a b l e t s o f e a c h f o r m u l a t i o n t y p e w a s d e t e r m i n e d u s i n g M o n s a n t o h a r d n e s s t e s t e r f o l l o w i n g t h e p r o c e d u r e d e s c r i b e d i n s t a n d a r d t e x t b o o k ( L i b e r m a n , 2 0 0 1 ) . F r i a b i l i t y : T h e f r i a b i l i t y o f 1 0 t a b l e t s o f e a c h f o r m u l a t i o n t y p e w a s n o t e d u s i n g R o c h e f r i a b i l a t o r f o l l o w i n g t h e p r o c e d u r e d e s c r i b e d i n s t a n d a r d t e x t b o o k ( L i b e r m a n , 2 0 0 1 , ) . A n d t h e w e i g h t l o s s ( % w / w ) w a s c a l c u l a t e d u s i n g t h e f o l l o w i n g f o r m u l a , % F r i a b i l i t y = ( L o s s i n w e i g h t / I n i t i a l w e i g h t ) x 1 0 0 D r u g c o n t e n t s T h e c o n t e n t s o f M e s a l a z i n e w e r e e s t i m a t e d u s i n g f i v e t a b l e t s o f i n d i v i d u a l f o r m u l a t i o n s . T h e t a b l e t s w e r e w e i g h e d i n d i v i d u a l l y , a n d w e r e c r u s h e d i n m o r t a r . F r o m t h i s , t h e p o w d e r e q u i v a l e n t t o 2 5 0 m g o f M e s a l a z i n e w a s t a k e n i n v o l u m e t r i c f l a s k s a n d d i s s o l v e d i n s u f f i c i e n t q u a n t i t y o f p h o s p h a t e b u f f e r ( p H 7 . 2 ) a n d t h e f i n a l v o l u m e w a s m a d e u p t o 1 0 0 m l . A p p r o p r i a t e d i l u t i o n s o f t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n s w e r e c a r r i e d o u t a n d t h e c o n t e n t s o f M e s a l a z i n e w e r e e s t i m a t e d u s i n g U V a b s o r b a n c e o f t h e s e s o l u t i o n s a t 3 3 1 n m u s i n g p r e v i o u s l y p r e p a r e d c a l i b r a t i o n c u r v e o f M e s a l a z i n e i n p h o s p h a t e b u f f e r p H 7 . 2 ( A c a r t u r k a n d D e m i r o z , 2 0 0 7 ) . I n v i t r o r e l e a s e o f M e s a l a z i n e f r o m m a t r i x t a b l e t s T h e t e s t w a s c o n d u c t e d u s i n g t h r e e m a t r i x t a b l e t s o f e a c h t y p e o f f o r m u l a t i o n u s i n g U S P ( 2 3 ) d i s s o l u t i o n a p p a r a t u s ( A p p a r a t u s I ) . ( W a t t s a n d I l l u m , 1 9 9 7 ) T h e L o n e e t a l . , 2 0 1 2 J o u r n a l o f R e s e a r c h i n B i o l o g y ( 2 0 1 2 ) 2 ( 7 ) : 6 3 4 - 6 4 0 6 3 6 P h a s e s T y p e a n d v o l u m e o f D i s s o l u t i o n M e d i u m S p e e d o f R o t a t i o n ( r p m ) D u r a t i o n ( m i n ) λ m a x u s e d f o r R e c o r d i n g a b s o r b a n c e V o l u m e w i t h d r a w n a n d f r e q u e n c y o f w i t h d r a w n a l i q u o t s P h a s e I A c i d s t a g e 0 . 1 N H C l 5 0 0 m l p H - 3 1 0 0 r p m 1 2 0 3 0 3 . 0 1 0 m l a t i n t e r v a l s o f 3 0 m i n P h a s e I I B u f f e r s t a g e - 1 P h o s p h a t e b u f f e r 9 0 0 m l p H - 6 1 0 0 r p m 6 0 3 3 0 . 0 1 0 m l a t i n t e r v a l s o f 3 0 m i n P h a s e I I I B u f f e r s t a g e - 2 P h o s p h a t e b u f f e r 9 0 0 m l p H - 7 . 2 5 0 r p m 9 0 3 3 1 . 0 1 0 m l a t i n t e r v a l s o f 3 0 m i n T a b l e - 2 : T h e e x p e r i m e n t a l c o n d i t i o n s u s e d f o r i n v i t r o r e l e a s e o f M e s a l a z i n e f r o m m a t r i x t a b l e t s . S r . N o . I n g r e d i e n t s ( % W / W ) F o r m u l a t i o n c o d e s S 1 S 2 S 3 1 M e s a l a z i n e 5 0 5 0 5 0 2 S o d i u m a l g i n a t e 1 5 3 0 4 5 3 P V P K - 3 0 3 3 3 4 M a g n e s i u m s t a t e 1 1 1 5 A e r o s i l 1 1 1 6 T a l c 3 0 1 5 0 T a b l e - 1 . F o r m u l a t i o n s o f t h e m a t r i x t a b l e t s o f M e s a l a z i n e . T o t a l w e i g h t o f o n e t a b l e t i s 5 0 0 m g

t a b l e t s o f e a c h t y p e o f m a t r i x f o r m u l a t i o n s w e r e k e p t i n b a s k e t s w h i c h w e r e p l a c e d s u c c e s s i v e l y i n b e l o w m e n t i o n e d d i s s o l u t i o n m e d i a . T h e d i s s o l u t i o n a p p a r a t u s w a s r u n m a i n t a i n i n g t e s t c o n d i t i o n s a r e s t a t e d b e l o w i n t a b l e 2 . ( L i e w e t a l . , 2 0 0 6 ) . T h e r e l e a s e p r o f i l e s o f m a t r i x t a b l e t s w e r e c o m p a r e d w i t h t h o s e o f t h e c o m m e r c i a l p r o d u c t A s a c o l ( A c a r t u r k a n d D e m i r o z , 2 0 0 7 ) . S t a b i l i t y S t u d i e s S t a b i l i t y s t u d i e s w e r e c a r r i e d o u t t o a s s e s s t h e s t a b i l i t y o f a l l f o r m u l a t e d s u s t a i n r e l e a s e M e s a l a z i n e t a b l e t s ( M e l i a a n d D a v i e s 1 9 9 5 ) . T h e p r e p a r e d t a b l e t s w e r e k e p t a t 4 5 ° ± 2 ° C , 7 5 ± 5 % R H f o r 4 5 d a y s . A t 1 5 d a y s i n t e r v a l s t h e t a b l e t s w e r e e v a l u a t e d f o r a l l p h y s i c a l p a r a m e t e r s . T h e p e r c e n t a g e o f M e s a l a z i n e c o n t e n t a n d I n v i t r o d r u g r e l e a s e s t u d i e s w e r e a l s o d e t e r m i n e d . R E S U L T S A N D D I S C U S S I O N E v a l u a t i o n o f M e s a l a z i n e G r a n u l e s : T h e v a l u e s f o r l o o s e b u l k d e n s i t y , t a p p e d b u l k d e n s i t y , c o m p r e s s i b i l i t y i n d e x a n d a n g l e o f r e p o s e o f g r a n u l e s o f M e s a l a z i n e p r e p a r e d w i t h S o d i u m a l g i n a t e , r e v e a l e d d i f f e r e n t b e h a v i o u r o f e a c h f o r m u l a t i o n b l e n d e x p r e s s e d i n t a b l e 3 . H o w e v e r , a l l t h e s e v a l u e s a r e s t i l l s u g g e s t i v e o f g o o d f l o w a b i l i t y o f b l e n d s . V a l u e s o f l o o s e b u l k d e n s i t y a n d t a p p e d b u l k d e n s i t i e s f o r M e s a l a z i n e g r a n u l e s r a n g e d b e t w e e n 0 . 1 4 7 - 0 . 1 6 4 , a n d 0 . 1 8 3 t o 0 . 1 8 5 r e s p e c t i v e l y . T h e C a r r s i n d e x v a l u e s r a n g e d b e t w e e n 1 1 . 3 5 - 1 9 . 7 8 , t h e v a l u e s o f a n g l e o f r e p o s e 2 4 . 2 5 - 2 5 . 9 7 . A l l t h e f l o w c h a r a c t e r i s t i c s a r e s a t i s f a c t o r y f o r s u b s e q u e n t p r o c e s s i n g o f g r a n u l e s f o r p r e p a r a t i o n o f m a t r i x t a b l e t s o f M e s a l a z i n e . E v a l u a t i o n o f M e s a l a z i n e T a b l e t s T h e m a t r i x t a b l e t s o f M e s a l a z i n e p r e p a r e d w i t h S o d i u m a l g i n a t e w e r e c h a r a c t e r i z e d f o r v a r i o u s t a b l e t c h a r a c t e r i s t i c s a s p e r t h e m o n o g r a p h m e n t i o n e d i n t a b l e 4 . T h e p h a r m a c o p o e i a l s p e c i f i c a t i o n s f o r d e v i a t i o n i n w e i g h t f r o m a v e r a g e w e i g h t f o r t a b l e t s w e i g h i n g m o r e t h a n 2 5 0 m g a r e ± 5 % . T h e p e r c e n t a g e d e v i a t i o n i n t h e w e i g h t o f p r e p a r e d t a b l e t s ( w e i g h i n g 5 0 0 m g ) w a s w i t h i n t h e s p e c i f i e d l i m i t s f o r a l l t h e f o r m u l a t i o n t y p e s a n d h e n c e , t h e y c o m p l i e d w i t h t h e t e s t f o r w e i g h t v a r i a t i o n . D i a m e t e r o f t h e m a t r i x t a b l e t s w a s i n t h e r a n g e o f 1 2 . 8 7 - 1 2 . 8 9 m m . T h i c k n e s s o f t h e m a t r i x t a b l e t s w a s i n t h e r a n g e o f 3 . 3 2 - 3 . 3 8 m m . H a r d n e s s o f t h e m a t r i x t a b l e t s w a s i n t h e r a n g e o f 8 - 8 . 5 K g / c m 2 , F r i a b i l i t y o f t h e m a t r i x t a b l e t s o f M e s a l a z i n e w a s w i t h i n 0 . 3 3 - 0 . 4 8 % . T h e m a t r i x t a b l e t s o f d i f f e r e n t f o r m u l a t i o n s p o s s e s s e d c o n s i s t e n t d i m e n s i o n s a n d h a r d n e s s v a l u e s a n d a l l o f t h e m c o m p l i e d w i t h t h e s p e c i f i e d l i m i t s f o r f r i a b i l i t y ( < 1 % ) . T h e h i g h e r v a l u e s o f h a r d n e s s m a y b e j u s t i f i e d s i n c e t h e d r u g i s t a r g e t e d f o r c o l o n a n d t h e i n c l u s i o n o f p H s e n s i t i v e p o l y m e r w o u l d e n s u r e i t s r e l e a s e i n t h e d e s t i n e d o r g a n . T h e p h a r m a c o p o e i a l s p e c i f i c a t i o n s f o r p e r m i s s i b l e a l l o w a n c e s f o r d e v i a t i o n i n L o n e e t a l . , 2 0 1 2 6 3 7 J o u r n a l o f R e s e a r c h i n B i o l o g y ( 2 0 1 2 ) 2 ( 7 ) : 6 3 4 - 6 4 0 C o d e L o o s e b u l k d e n s i t y ( g / m l ) T a p p e d b u l k d e n s i t y ( g / m l ) C a r r s C o m p r e s s i b i l i t y I n d e x . ( % ) A n g l e o f r e p o s e ( Ø ) S 1 0 . 1 5 5 ± 0 . 0 1 9 0 0 . 1 8 3 ± 0 . 0 0 4 1 5 . 3 0 ± 0 . 0 0 5 2 5 . 8 1 ± 0 . 0 2 1 S 2 0 . 1 4 7 ± 0 . 0 1 9 0 0 . 1 8 4 ± 0 . 0 1 1 1 9 . 7 8 ± 0 . 0 0 2 2 4 . 2 5 ± 0 . 0 2 2 S 3 0 . 1 6 4 ± 0 . 0 1 9 5 0 . 1 8 5 ± 0 . 0 0 5 1 1 . 3 5 ± 0 . 0 1 3 2 5 . 9 7 ± 0 . 0 1 6 T a b l e - 3 : F l o w p r o p e r t i e s o f g r a n u l e s o f M e s a l a z i n e w i t h i n d i v i d u a l p H s e n s i t i v e H P M C p o l y m e r s a n d t h e i r c o m b i n a t i o n w i t h s o d i u m a l g i n a t e . A l l v a l u e s a r e e x p r e s s e d a s m e a n ± S D , n = 3 C o d e A v g . W i g h t ( m g ) D i a m e t e r ( m m ) T h i c k n e s s ( m m ) H a r d n e s s ( K g / c m ² ) F r i a b i l i t y ( % ) D r u g C o n t e n t ( % ) S 1 4 9 9 ± 1 . 6 3 1 2 . 8 8 3 . 3 8 8 . 0 0 . 4 4 9 7 . 3 5 ± 0 . 1 2 2 S 2 5 0 1 ± 0 . 9 5 1 2 . 8 7 3 . 3 4 8 . 0 0 . 4 8 9 8 . 8 8 ± 0 . 1 8 3 S 3 5 0 1 ± 1 . 2 5 1 2 . 8 9 3 . 3 2 8 . 5 0 . 3 3 9 8 . 5 6 ± 0 . 1 5 5 T a b l e - 4 : C h a r a c t e r i z a t i o n o f m a t r i x t a b l e t s o f M e s a l a z i n e . A l l v a l u e s a r e e x p r e s s e d a s m e a n ± S D , n = 3

% o f d r u g c o n t e n t s f o r t a b l e t s o f M e s a l a z i n e i s n o t l e s s t h a n 9 8 % a n d n o t m o r e t h a n 1 0 1 % o f t h e l a b e l l e d a m o u n t . ( U S P N F 2 0 0 4 ) . T h e p e r c e n t o f d r u g c o n t e n t s f o r M e s a l a z i n e f o r m u l a t i o n s w i t h s o d i u m a l g i n a t e r a n g e d b e t w e e n 9 7 . 3 5 - 9 8 . 8 8 H e n c e , t h e t a b l e t s a r e c o m p l i e d w i t h t h e o f f i c i a l s p e c i f i c a t i o n s . I n v i t r o r e l e a s e o f M e s a l a z i n e f r o m m a t r i x t a b l e t s T h e U S P s p e c i f i c a t i o n s f o r % o f c u m u l a t i v e r e l e a s e o f d r u g f r o m c o l o n t a r g e t e d d o s a g e f o r m s a r e ; A c i d s t a g e : N o t m o r e t h a n 1 2 % o f L A . B u f f e r s t a g e 1 : N o t m o r e t h a n 3 0 % o f L A ( L A i s l a b e l e d a m o u n t ) I n v i t r o r e l e a s e o f M e s a l a z i n e f r o m m a t r i x t a b l e t s p r e p a r e d w i t h v a r i a b l e c o n c e n t r a t i o n o f S o d i u m a l g i n a t e . T h e f o r m u l a t i o n s S 3 q u a l i f i e d t h e f i r s t s t a g e o f r e l e a s e w h i l e a l l f o r m u l a t i o n s q u a l i f i e d t h e s e c o n d s t a g e o f d r u g r e l e a s e . T h e r e l e a s e p r o f i l e s w e r e a f f e c t e d b y v a r i a b l e c o n c e n t r a t i o n s o f m a t r i x f o r m i n g p o l y m e r a n d h e n c e , t h e r e l e a s e o f M e s a l a z i n e r e t a r d e d w i t h i n c r e a s e i n p r o p o r t i o n o f s o d i u m a l g i n a t e ( t a b l e 5 , f i g . 1 ) . S o d i u m a l g i n a t e h a s p H s e n s i t i v e g e l f o r m i n g a b i l i t y b e c a u s e o f t h a t i t c o u l d e f f e c t i v e l y p r e v e n t t h e e s c a p e o f d r u g a t b o t h t h e a c i d s t a g e a n d b u f f e r s t a g e 1 . L o n e e t a l . , 2 0 1 2 J o u r n a l o f R e s e a r c h i n B i o l o g y ( 2 0 1 2 ) 2 ( 7 ) : 6 3 4 - 6 4 0 6 3 8 D i s s o l u t i o n P h a s e a n d d u r a t i o n T i m e ( m i n ) C u m u l a t i v e ( A v g . ) % d r u g r e l e a s e A c i d S t a g e p H = 3 ( 1 2 0 m i n ) S 1 S 2 S 3 1 5 % 3 0 % 4 5 % 0 0 0 0 3 0 9 . 5 0 ± 0 . 4 8 7 . 7 2 ± 0 . 9 8 3 . 2 1 ± 1 . 2 0 6 0 1 1 . 4 7 ± 0 . 8 4 9 . 4 6 ± 1 . 1 2 5 . 6 1 ± 1 . 1 0 9 0 1 3 . 9 7 ± 0 . 3 7 1 1 . 2 0 ± 0 . 4 4 6 . 4 6 ± 0 . 4 9 1 2 0 1 5 . 6 4 ± 1 . 9 4 1 3 . 3 1 ± 2 . 1 2 9 . 7 8 ± 1 . 6 2 B u f f e r S t a g e - 1 p H - 6 ( 6 0 m i n ) 1 5 0 1 8 . 9 0 ± 1 . 1 9 1 5 . 1 8 ± 1 . 4 1 1 1 . 7 8 ± 1 . 1 3 1 8 0 2 2 . 8 7 ± 0 . 9 4 1 8 . 5 4 ± 1 . 7 4 1 3 . 5 2 ± 1 . 4 1 B u f f e r S t a g e 2 p H = 7 . 2 ( 1 5 0 m i n ) 2 1 0 2 9 . 2 6 ± 1 . 6 9 2 6 . 4 2 ± 1 . 3 8 2 1 . 2 8 ± 2 . 2 3 2 4 0 4 3 . 6 2 ± 2 . 4 5 3 7 . 9 2 ± 1 . 9 0 3 2 . 4 9 ± 1 . 9 1 2 7 0 5 5 . 2 8 ± 1 . 5 6 4 8 . 7 7 ± 1 . 4 3 4 4 . 6 9 ± 1 . 2 6 3 0 0 6 9 . 1 2 ± 1 . 1 3 6 0 . 1 7 ± 1 . 4 3 5 7 . 1 2 ± 1 . 2 0 3 3 0 8 3 . 2 4 ± 0 . 8 2 7 1 . 3 4 ± 2 . 7 8 6 9 . 2 1 ± 2 . 3 0 3 6 0 9 7 . 4 1 ± 1 . 2 1 8 6 . 5 5 ± 1 . 3 2 8 3 . 1 4 ± 1 . 7 8 T a b l e - 5 : D i s s o l u t i o n d a t a o f m a t r i x t a b l e t s o f M e s a l a z i n e w i t h v a r i a b l e c o n c e n t r a t i o n o f s o d i u m a l g i n a t e * T h e d i s s o l u t i o n s t u d i e s w e r e e x t e n d e d b y 6 0 m i n u t e s i n b u f f e r s t a g e 2 ( p H 7 . 2 ) f o r e s t i m a t i n g t h e t i m e t a k e n f o r c o m p l e t e r e l e a s e o f d r u g c o n t e n t s . F i g 1 : I n v i t r o r e l e a s e o f M e s a l a z i n e f r o m m a t r i x t a b l e t s p r e p a r e d w i t h S o d i u m a l g i n a t e . F i g 2 : C o m p a r a t i v e e v a l u a t i o n o f M e s a l a z i n e m a t r i x t a b l e t s w i t h m a r k e t e d f o r m u l a t i o n A s a c o l * C u m u l a t i v e ( A v g . ) % d r u g r e l e a s e C u m u l a t i v e ( A v g . ) % d r u g r e l e a s e

T h e c o m p a r i s o n o f i n v i t r o r e l e a s e p r o f i l e o f t h e f o r m u l a t i o n w i t h t h o s e o f t h e c o m m e r c i a l p r o d u c t A s a c o l s h o w e d t h a t t h e m a t r i x t a b l e t s r e l e a s e d 2 2 . 8 7 % o f d r u g d u r i n g t h e f i r s t t w o h o u r s , i n a c i d i c a n d o n e h o u r i n b u f f e r s t a g e 1 a t p H - 6 . N o m e s a l a z i n e r e l e a s e w a s f o u n d f r o m A s a c o l * ( F i g 2 ) . T h e i n c r e a s i n g a m o u n t o f a l g i n a t e r e s u l t s i n t h e i n c r e a s e i n v i s c o s i t y o f g e l l a y e r , w h i c h r e t a r d s t h e d r u g d i f f u s i o n f r o m t h e t a b l e t . ( L i e w e t a l . , 2 0 0 6 ) S t a b i l i t y S t u d i e s : M e s a l a z i n e m a t r i x t a b l e t s o f a l l t h e f o r m u l a t i o n s w e r e s t o r e d a t 4 5 o ± 2 o C , 7 5 ± 5 % R H u p t o 4 5 d a y s . T a b l e t e v a l u a t i o n t e s t s w e r e c a r r i e d o u t a t e v e r y 1 5 d a y s i n t e r v a l s . A l l t h e f o r m u l a t i o n s w e r e p h y s i c a l l y s t a b l e . T h e r e w e r e n o d e v i a t i o n s f o u n d i n t h e t e s t s a n d a l l w e r e w i t h i n t h e l i m i t s . T h e r e w e r e n o s i g n i f i c a n t c h a n g e i n t h e d r u g c o n t e n t a n d I n v i t r o d r u g r e l e a s e p r o f i l e s . I t s h o w e d t h a t a l l t h e f o r m u l a t i o n s a r e c h e m i c a l l y s t a b l e . C O N C L U S I O N : T h e r e s u l t s o f e x p e r i m e n t a l s t u d i e s o f M e s a l a z i n e m a t r i x t a b l e t s p r o v e d t h a t t h e g r a n u l e s o f M e s a l a z i n e s h o w e d g o o d f l o w p r o p e r t i e s a n d t h a t t h e , t a b l e t e v a l u a t i o n t e s t s a r e w i t h i n t h e a c c e p t a b l e l i m i t s . T h e d i s s o l u t i o n p r o f i l e i n d i c a t e s t h a t f o r m u l a t i o n S 3 p r e v e n t s e s c a p e o f M e s a l a z i n e i n a c i d i c p H , o f n o t m o r e t h a n 1 2 % o f t h e l a b e l e d a m o u n t . A l l t h e o t h e r f o r m u l a t i o n s m i n i m i z e e s c a p e o f M e s a l a z i n e i n b u f f e r s t a g e 1 ( p H 6 ) i . e . n o t m o r e t h a n 3 0 % o f t h e l a b e l e d a m o u n t . S o d i u m a l g i n a t e o f f e r e d b e t t e r p r o t e c t i o n f r o m e s c a p e o f M e s a l a z i n e i n p r e c o l o n i c p H s t a g e s . H e n c e m a t r i x t a b l e t s o f M e s a l a z i n e w i t h o p t i m u m c o n c e n t r a t i o n o f S o d i u m a l g i n a t e w e r e s u c c e s s f u l l y d e v e l o p e d . I t w a s c o n c l u d e d t h a t M e s a l a z i n e - a l g i n a t e m a t r i x t a b l e t f o r m u l a t i o n c a n d e l i v e r t h e d r u g t o s m a l l a n d l a r g e i n t e s t i n e . L o n e e t a l . , 2 0 1 2 6 3 9 J o u r n a l o f R e s e a r c h i n B i o l o g y ( 2 0 1 2 ) 2 ( 7 ) : 6 3 4 - 6 4 0 D i s s o l u t i o n P h a s e a n d d u r a t i o n T i m e ( m i n ) C u m u l a t i v e ( A v g . ) % d r u g r e l e a s e A c i d S t a g e p H = 3 ( 1 2 0 m i n ) A s a c o l * S 1 S 2 S 3 1 5 % 3 0 % 4 5 % 0 0 0 0 0 3 0 0 9 . 5 0 ± 0 . 4 8 7 . 7 2 ± 0 . 9 8 3 . 2 1 ± 1 . 2 0 6 0 0 1 1 . 4 7 ± 0 . 8 4 9 . 4 6 ± 1 . 1 2 5 . 6 1 ± 1 . 1 0 9 0 0 1 3 . 9 7 ± 0 . 3 7 1 1 . 2 0 ± 0 . 4 4 6 . 4 6 ± 0 . 4 9 1 2 0 0 1 5 . 6 4 ± 1 . 9 4 1 3 . 3 1 ± 2 . 1 2 9 . 7 8 ± 1 . 6 2 B u f f e r S t a g e - 1 p H = 6 ( 6 0 m i n ) 1 5 0 0 1 8 . 9 0 ± 1 . 1 9 1 5 . 1 8 ± 1 . 4 1 1 1 . 7 8 ± 1 . 1 3 1 8 0 0 2 2 . 8 7 ± 0 . 9 4 1 8 . 5 4 ± 1 . 7 4 1 3 . 5 2 ± 1 . 4 1 B u f f e r S t a g e 2 p H = 7 . 2 ( 1 5 0 m i n ) 2 1 0 0 . 7 3 2 9 . 2 6 ± 1 . 6 9 2 6 . 4 2 ± 1 . 3 8 2 1 . 2 8 ± 2 . 2 3 2 4 0 1 . 1 4 7 4 3 . 6 2 ± 2 . 4 5 3 7 . 9 2 ± 1 . 9 0 3 2 . 4 9 ± 1 . 9 1 2 7 0 4 2 . 1 8 5 5 . 2 8 ± 1 . 5 6 4 8 . 7 7 ± 1 . 4 3 4 4 . 6 9 ± 1 . 2 6 3 0 0 7 9 . 8 2 6 9 . 1 2 ± 1 . 1 3 6 0 . 1 7 ± 1 . 4 3 5 7 . 1 2 ± 1 . 2 0 3 3 0 9 2 . 1 2 8 3 . 2 4 ± 0 . 8 2 7 1 . 3 4 ± 2 . 7 8 6 9 . 2 1 ± 2 . 3 0 3 6 0 9 8 . 5 4 9 7 . 4 1 ± 1 . 2 1 8 6 . 5 5 ± 1 . 3 2 8 3 . 1 4 ± 1 . 7 8 T a b l e - 6 : C o m p a r a t i v e e v a l u a t i o n o f M e s a l a z i n e m a t r i x t a b l e t s w i t h m a r k e t e d f o r m u l a t i o n A s a c o l * * T h e d i s s o l u t i o n s t u d i e s w e r e e x t e n d e d b y 6 0 m i n u t e s i n b u f f e r s t a g e 2 ( p H 7 . 2 ) f o r e s t i m a t i n g t i m e t a k e n f o r c o m p l e t e r e l e a s e o f d r u g c o n t e n t s .

A C K N O W L E D G E M E N T : T h e a u t h o r s a r e t h a n k f u l t o S a r e x O v e r s e a s M u m b a i , I n d i a f o r p r o v i d i n g s a m p l e o f M e s a l a z i n e a n d A l e m b i c P h a r m a c e u t i c a l s L t d . B a r o d a f o r s a m p l e o f S o d i u m a l g i n a t e f r e e o f c o s t . A u t h o r s w i s h t o t h a n k J S P M s R a j a r s h i S h a h u c o l l e g e o f P h a r m a c y a n d R e s e a r c h , P u n e f o r p r o v i d i n g n e c e s s a r y f a c i l i t i e s t o c a r r y o u t t h e w o r k . R E F E R E N C E S : A c a r t u r k F a n d D e m i r o z F T . 2 0 0 7 . E v a l u a t i o n o f a l g i n a t e b a s e d m e s a l a z i n e t a b l e t s f o r i n t e s t i n a l d r u g d e l i v e r y . E u r . J . P h a r m . S c i . , 6 7 : 4 9 1 - 4 9 7 . A l t a m a s h I , Q u r e s h i , R u d d e l l D . C o h e n . 2 0 0 5 . M e s a l a m i n e D e l i v e r y s y s t e m : D o t h e y r e a l l y m a k e m u c h d i f f e r e n c e ? A d v . D r u g D e l . R e v . , 5 7 : 2 8 1 - 3 0 2 . A u l t o n s M E . 1 9 9 8 . P h a r m a c e u t i c s : T h e s c i e n c e o f d o s a g e f o r m d e s i g n . 2 n d e d . L o n d o n , E n g l a n d : C h u r c h i l l L i v i n g s t o n e , 2 0 8 . B a j p a i S K . 2 0 0 4 . I n v e s t i g a t i o n o f s w e l l i n g / d e g r a d a t i o n b e h a v i o r o f a l g i n a t e b e a d s c r o s s l i n k e d w i t h C a 2 + a n d B a 2 + i o n s , R e a c . F u n c . P o l y . , 5 9 : 1 2 9 - 1 4 0 . H w a n g S J , P a r k H , P a r k K . 1 9 9 8 . G a s t r i c r e t e n t i v e d r u g d e l i v e r y s y s t e m s , C r i c . R e v . T h e r . D r u g C a r r . S y s t e m s 5 : 2 4 3 - 2 8 4 . L i b e r m a n H A , L a c h m a n L a n d K a n i g J L . 2 0 0 1 . T h e t h e o r y a n d p r a c t i c e o f i n d u s t r i a l p h a r m a c y , 3 r d e d . B o m b a y : V e r g h e s e p u b l i s h i n g h o u s e . 1 8 4 . L i e w C V , C h a n L W , C h i n g P W . 2 0 0 6 . E v a l u a t i o n o f s o d i u m a l g i n a t e a s d r u g r e l e a s e m o d i f i e r i n m a t r i x t a b l e t s . I n t . J . P h a r m . , 3 0 9 : 2 5 - 3 7 . L i n H Y , L i a n g H F , C h u n g C K , C h e n H W . 2 0 0 5 . P h y s i c a l c r o s s l i n k e d a l g i n a t e s / N , O c a r b o x y m e t h y l c h o t o s a n h y d r o g e l s w i t h c a l c i u m f o r o r a l d e l i v e r y o f p r o t e i n d r u g s , B i o m a t e r i a l s 2 6 : 2 1 0 5 - 2 1 1 3 . M e l i a C D , D a v i e s M C , M i t c h e l l J R . 1 9 9 5 . S t r u c t u r e a n d b e h a v i o r i n h y d r o p h i l i c m a t r i x s u s t a i n e d r e l e a s e d o s a g e f o r m s : 3 . T h e i n f l u e n c e o f p H o n t h e s u s t a i n e d - r e l e a s e p e r f o r m a n c e a n d i n t e r n a l g e l s t r u c t u r e o f s o d i u m a l g i n a t e m a t r i c e s . J o u r n a l o f C o n t r o l l e d R e l e a s e . 3 3 : 1 4 3 - 1 5 2 . P h a r m a c o p o e i a o f I n d i a . 1 9 9 6 . N e w D e l h i : M i n i s t r y o f H e a l t h a n d F a m i l y W e l f a r e , G o v e r n m e n t o f I n d i a , C o n t r o l l e r o f P u b l i c a t i o n ; P r a k a s h A . 1 9 9 9 . o r a l d e l a y e d r e l e a s e d M e s a l a z i n e , D r u g s 5 7 : 3 8 3 - 4 0 8 W a t t s P J a n d I l l u m L . 1 9 9 7 . C o l o n i c D r u g d e l i v e r y , D r u g D e v . I n d . P h a r m . , 2 3 : 8 9 3 - 9 1 3 . W i l d i n g I . 2 0 0 0 . S i g h t s p e c i f i c d r u g d e l i v e r y i n g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t , c r i c . R e v . T h e r . D r u g C a r r . S y s t e m s 1 7 : 5 5 7 - 6 2 0 . L o n e e t a l . , 2 0 1 2 J o u r n a l o f R e s e a r c h i n B i o l o g y ( 2 0 1 2 ) 2 ( 7 ) : 6 3 4 - 6 4 0 6 4 0 S u b m i t y o u r a r t i c l e s o n l i n e a t j r e s e a r c h b i o l o g y . c o m A d v a n t a g e s E a s y o n l i n e s u b m i s s i o n C o m p l e t e P e e r r e v i e w A f f o r d a b l e C h a r g e s Q u i c k p r o c e s s i n g E x t e n s i v e i n d e x i n g Y o u r e t a i n y o u r c o p y r i g h t s u b m i t @ j r e s e a r c h b i o l o g y . c o m w w w . j r e s e a r c h b i o l o g y . c o m / S u b m i t . p h p .